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膠原蛋白活性肽降三高機制

[日期:2012-12-31] 來源:  作者: [字體: ]

膠原蛋白活性肽降三高機制

              北京西貝生物技術研究所   賈晗

緒論

肽與蛋白質均由氨基酸通過肽鍵連接構成,區別只在于聚合度的大小,即前者的聚合度小,后者的聚合度大。氨基酸、肽和蛋白質均是機體組織細胞的基本組成成分,對機體生命活動有重要的作用。其中,活性肽與活性蛋白質專指那些有特殊生物活性的肽與蛋白質,如谷胱甘肽、降三高肽、免疫球蛋白、酪蛋白磷肽和大豆肽等。這些特殊生物活性,包括清除自由基、降低三高、提高機體免疫力、促進鈣吸收以及易消化吸收等。還有些肽或蛋白質,如阿斯巴甜、阿力甜、紐甜和乳鏈球菌素等,具有高強度的甜味或高效殺菌作用,作為高效甜昧劑或生物防腐劑應用在食品工業中。

    近百年來,全球科技突飛猛進,食品科學技術也隨之得到相應的發展。食品工業配料或添加劑,從最初建立在成分物化性質基礎上的提取分離制備,到而后基于對成分化學結構的了解而得以實現的化學合成制備,乃至近年來由于酶工程和基因工程的興起,而使某些用常規方法無法或難以大量制備的成分能通過酶法或基因工程進行大規模生產制備成為現實。

    肽是由數個到數十個氨基酸,通過肽鍵連接而成的低分子聚合物。肽與人類健康密切相關,在生物體內的各種組織,如骨骼、肌肉、感覺器官、消化系統、內分泌系統、生殖器官、免疫系統、周圍和中樞神經系統中,都有活性肽的存在。如心房肽、表皮生長因子、神經生長因子等內源性活性肽,對維護人體健康意義重大。

    蛋白質并非需要在腸道中徹底分解為游離氨基酸后,才能被機體所吸收利用。許多蛋白質分子中隱含著某些活性片段,它們在消化過程中釋放出大量短鏈多肽物質,對人體具有多種特殊的生理調節作用。這些生物活性肽進入人體后,可產生類似激素活性物質的作用。

    在功能性食品領域,應用蛋白酶可降解動植物蛋白質,生成大豆肽、降三高肽、酪蛋白磷肽、糖巨肽、高F值低聚肽和含低聚糖的活性肽等。這些外源性活性肽,對促進人體健康發揮重要作用。

    一、蛋白質、水解蛋白和活性肽對Ⅱ型糖尿病的作用

1、綜述

糖尿病是一種常見的內分泌代謝疾病,常伴隨多種慢性并發癥,造成多器官、多系統的廣泛損害,具有較高的致殘率,是繼心腦血管疾病、癌癥之后危害人類身體健康的第三大疾病。根據世界衛生組織研究報告,全球糖尿病患者已超過1.5億,預計到2025年將突破2億。美國大約有1 600萬糖尿病患者,我國患者也已達2 000多萬。糖尿病不僅因急性并發癥導致生命危險,更重要的是各種嚴重的慢性并發癥如糖尿病性腎病、糖尿病性眼部疾患、糖尿病性神經病變、糖尿病性心臟病及糖尿病合并高血壓、高血脂癥等,糖尿病作為一種常見的慢性非傳染性疾病,已經成為全球關注的嚴重公共衛生問題。

Ⅱ型糖尿病的發生率一直在升高并迅速成為全球性問題。根據世界衛生組織的糖尿病數據庫和聯合國人口統計,全世界糖尿病的發生率在1995年約為4.0%,預計到2025年將達到5.4%。另有預測:如果只考慮世界人口增長因素,2000年到2030年間世界糖尿病人數將翻一番。 如果將歐洲、美國、加拿大、澳大利亞、新西蘭和日本劃為“發達國家”,將發達國家的發病率與其他“發展中國家”比較發現,發達國家的糖尿病發病率(6%~7.5%)高于發展中國家(3.3%~4.9%),此趨勢估計將會一直維持。然而,發展中國家糖尿病發生率的上升態勢是顯而易見的。在發達國家,糖尿病女性患者多于男性,而在發展中國家,兩個性別之間沒有差異??偟膩碚f,糖尿病發病率隨著年齡的增長而上升,最普遍存在于65歲以上人群中。在發展中國家,糖尿病發病人群的年齡峰值呈現年輕化趨勢,45~65歲為高發人群。

目前治療糖尿病及其并發癥的藥物主要依賴于化學及生物化學類藥物,但據報道,使用這些藥物并不能使患者完全康復,且毒副作用大、價格昂貴。因此,從純天然產物中去篩選和研究有效、安全、方便使用的降糖藥物越來越引起人們的高度關注,天然產物中有效化學成分具有的良好藥理活性和治療糖尿病的良好效果,為將來治療糖尿病新型藥物的研發提供了可靠的依據。

在天然產物中,近年來發現了許多降血糖成分,如多糖、黃酮、皂甙、生物堿、植物多酚、萜類、蛋白質和氨基酸、不飽和脂肪酸、含硫化合物和苯丙素酚類等化合物。西貝生物對這些成分的降糖效果、降糖機理等進行了大量的研究,取得了豐碩成果。同時,在天然產物的提取、分離和純化上,除傳統的提取方法外,許多新技術得到廣泛應用,如:物理場強化提取、仿生提取、酶法提取、超臨界流體提取、樹脂吸附純化、超濾、分子蒸餾、發酵技術和超微粉碎技術等。這些新技術的應用極大地提高了天然產物化學成分的提取效率、收率和質量,展示了它們在天然產物提取分離方面廣闊的應用前景。也為天然產物原料藥的深層開發奠定了基礎。

2、糖尿病新的診斷標準

(1)有糖尿病癥狀并且隨機血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2h血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L。

(2)空腹血漿葡萄糖(FPG)的分類:FPG<6.1 mol/L=正常水平;FPG   6.1mol/L,并且<7.0 mol/L=空腹葡萄糖受損;FPG≥7.0 mol/L,暫時診斷為糖尿病。

(3)OGTT中2h血糖的分類:OGTT中2h血漿葡萄糖(PG)<7.8 mol/L=正常的葡萄糖耐量;OGTT中2h PG≥7.8 mol/L并且<11.1 mmol/L=葡萄糖耐量低減;OGTT中2h PG≥11.1 mmol/L=暫時診斷為糖尿病。

(4)FPG由8mol/L降為7.0 mmol/L的依據:OGTT中2h診斷的PG≥11.1 mmol/L糖尿病人中,30%以上FPG<7.8 mol/L,即FPG定為7.8 mol/L,不做OGTT,則1/3以上病人會漏診;國外研究表明,FPG≥7.0 mol/L與PG≥11.1mmol/L具有相當的值;FPG≥7.0 mol/L時大、小血管并發癥的危險性增加。

 臨床診斷時應注意:血糖為葡萄糖氧化酶法測定的靜脈血漿葡萄糖;空腹指無能量攝人減少;隨機指任何時候,無須考慮與進餐的關系;隨機血糖不能用于診斷糖耐量受損(IGT)和空腹血糖降低(IFG);除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀,否則應該在1 d內重復實驗以確認診斷;存在急性感染、外傷、循環或其他應激情況下測定出的嚴重高血糖可能是暫時性的,不能因此而立即診斷為糖尿病,而應待應激恢復后復查。

3、蛋白質、水解蛋白或活性肽、氨基酸:對胰島素分泌和血糖管理的作用

蛋白質、氨基酸、水解蛋白或活性肽在直接或間接管理血糖水平上表現出獨立的或與其他因素協同的作用。作用機制包括:增加胰島素產生、激發腸促胰島素、強健骨骼肌和調節飽腹感。

從安全角度看,氨基酸、蛋白質、水解蛋白或活性肽本身就存在于食物鏈中,適量攝人蛋白質沒有任何已知的毒副作用。它們對血糖管理,特別是對Ⅱ型糖尿病患者血糖管理呈現有益作用。

Ⅱ型糖尿病發病面廣并嚴重影響生活質量和壽命。由于人類肥胖率日益攀升、壽命越來越長,糖尿病人群也在以驚人的速度擴大,過去30年間糖尿病發病率翻了一番,預計未來25年將以同樣的速度增長。Ⅱ型糖尿病是一種多因素疾病,與微血管和大血管并發癥都有關系。

未患糖尿病的人,盡管營養素供應和葡萄糖利用率各不相同,但血糖水平控制得很好(5~7mmol/L)。當血糖水平升高時,胰腺中的β-細胞分泌胰島素,促進外周組織吸收葡萄糖并平衡血糖水平。而患糖尿病的人,這種調節機制受阻,導致血糖水平過高,尤其是餐后血糖水平過高。

遺傳和環境因素(主要是肥胖和缺乏體力活動)都是糖尿病發生的病因。

從病理生理學角度看,兩個重要因素與血糖失調有關,即β-細胞的功能受損導致胰島素分泌不足或外周胰島素抵抗。

不論在Ⅱ型糖尿病的早期或后期,改變生活方式都被認為是預防或延緩疾病發生的首要措施。

膳食推薦是改變生活方式的首要任務,主要是限制油脂(飽和油脂)和能量的攝人,促進能量消耗,以便減少身體脂肪含量、降低肥胖度這個與胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病密切相關的指標。

除此之外,有證據顯示某些食品元素可能在傳統的“營養充足”之外會發揮特殊功效。有幾種食品原料被公認對糖尿病患者有益。

直到20世紀60年代,碳水化合物還是人類唯一知道的能刺激胰島素分泌的膳食因素。隨著新興分析技術的發展,人們能更深入地研究胰島素分泌的調節機制。結果是,很多藥物和天然食品原料能影響內源性胰島素分泌。發現有家族性突發低血糖的兒童在攝人酪蛋白后能引起急性低血糖。描述了一個小孩斷母乳改喝牛奶之后因驚厥而住院。另外還有兩例同樣的病例,一個是這個小孩的父親,另一位是與這個小孩沒有血緣關系的5個月的嬰兒,都曾發生過因母乳改牛奶發生驚厥。這種驚厥是低血糖的表現。因為發現病人(前兩個病例)在攝入某種高蛋白食品后出現這種情況,所以研究人員測了他們攝入酪蛋白之后的血糖。試驗結果發現了高含量酪蛋白蛋白質與低血糖之間的因果關系。而膠原蛋白是不含有這種酪蛋白的。

4、蛋自質作為胰島素促分泌素對健康人群的作用

人類很久以前就知道攝人蛋白質不會導致血糖正常人群或Ⅱ型糖尿病患者的血糖升高。這是一個非常有趣的發現:事實上,人體攝人的蛋白質有50%~70%通過糖原異生途徑被脫去氨基轉化為葡萄糖。

推測攝人的蛋白質之所以不引起血糖濃度升高的原因是它同時促進了胰島素分泌。

比較了四名血糖正常的女性志愿者在攝入100g葡萄糖,或蛋白質(450g牛排),或同時攝人兩種食物后的血清胰島素和葡萄糖濃度。跟預期的一樣,攝入葡萄糖引起血清胰島素濃度增加。吃肉之后也有小幅度但顯著的血清胰島素增加,而兩種食物都吃的人其餐后血漿胰島素濃度大幅度上升,伴隨有餐后血糖應答的降低。

 我們沒有簡單地把蛋白質加到葡萄糖負荷上,而是改變大營養元素之間的比例以保證攝人的食物能量相等,以跟蹤胰島素和血糖反應。使用這種方法,高蛋白膳食(41%的能量來自蛋白質)的12h累積胰島素應答比普通膳食(11%的能量來自蛋白質)高74%。相應的,高蛋白膳食的血糖應答遠低于普通膳食。

5、調節胰島素分泌和血糖對糖尿病患者的作用

 顯而易見,蛋白質、活性肽和氨基酸對餐后胰島素分泌的共同調節作用不僅體現在非糖尿病人群,對糖尿病人群也有所體現。只是健康人群和糖尿病人群對蛋白質的反應不同。相對于非糖尿病人群,蛋白質在糖尿病患者身上引起的胰島素應答更高,盡管葡萄糖引起的胰島素應答在這兩個人群中沒什么不同。但是,攝入蛋白質的胰島素增強效應只體現于肥胖糖尿病人群,而對于非肥胖糖尿病人群而言,蛋白質的促胰島素應答效應實際上降低了。當然,有理由認為,不同糖尿病患者關于蛋白質的促胰島素應答存在絕對不同和相對不同,這是基于患糖尿病的時間長短不同,以及有無胰島素過多癥(多出現在Ⅱ型糖尿病的早期階段)。

我們測試了Ⅱ型糖尿病患者輸入50g蛋白質、50g葡萄糖或兩種食物的組合之后5h的促胰島素反應和血糖應答。攝人葡萄糖的胰島素應答僅比攝人蛋白質的稍高一點。而同時攝人葡萄糖和蛋白質產生了內源性胰島素釋放的協同促進作用,即它引起的胰島素應答大于單獨攝入葡萄糖和單獨攝人蛋白質的胰島素應答之和。當同時攝入蛋白質時,血糖曲線下的面積降低了34%。

有趣發現是,攝入不同量蛋白質(10~50g)能找出劑量-效果的對應關系。當攝入的蛋白質增多時,胰島素應答和葡萄糖應答呈線性增高。

6、特定氨基酸的促胰島素潛力

在研究兒童的家族原發性低血糖時,也調查了酪蛋白引起的低血糖是否與特定氨基酸組成或特定氨基酸有關。為此,一個受測者攝人了試驗劑量的膠原蛋白(膠原蛋白的氨基酸組成與酪蛋白非常不同)。由于攝入膠原蛋白后受測人血糖濃度的降低遠低于攝人酪蛋白,因此認為某些特定的氨基酸或氨基酸組合是降血糖的原因。

檢查酪氨酸(膠原蛋白幾乎不含酪氨酸而酪蛋白含很多酪氨酸)的結果發現,酪氨酸沒有降低血糖的作用。

又測了亮氨酸,發現其有顯著降血糖作用。

蛋白質引起的低血糖反應全部歸因于亮氨酸。

然而,人們對亮氨酸的相對重要性有爭議:蛋白質對健康人群胰島素分泌的調節作用不能完全歸因于亮氨酸含量。健康人群攝入碎牛肉或雞肝后血清胰島素水平的增加程度不能完全歸因于攝人食品中的亮氨酸含量。

我們認為:亮氨酸之外的氨基酸或其他氨基酸與亮氨酸的組合有效地調節了胰島素分泌。

事實上,分別測試每一種氨基酸發現,幾乎所有氨基酸(除了組氨酸)都能促進內源性胰島素分泌。雖然注入各種氨基酸引起的血清氨基氮的含量相似,它們的胰島素反應非常不同,胰島素應答由高到低按以下順序排列:精氨酸>賴氨酸>亮氨酸>苯丙氨酸>甲硫氨酸。

 研究發現,兩種氨基酸的配對能有協同作用。我們認為幾個測試組合:精氨酸-亮氨酸配對和精氨酸-苯丙氨酸配對后引起的促胰島素效果最強。

我們認為由亮氨酸、苯丙氨酸和精氨酸組成的氨基酸混合物能產生很強的促胰島素分泌作用(100%高于僅攝人碳水化合物)。而富含這三種氨基酸的膠原蛋白活性肽無疑是最好的選擇,沒有胃腸道不適。

7、探索氨基酸促進胰島素反應時葡萄糖存在的重要性

在系列研究中,我們認為當攝人氨基酸時,血糖升高不可能是所觀察到的胰島素釋放的主要誘因。血糖升高與血清胰島素濃度之間的相關性并不明顯。但是,攝人某些氨基酸和氨基酸混合物伴隨有更大、更持續的血糖升高,且更顯著地促進胰島素釋放。后者提示特定氨基酸的促胰島素釋放作用可能伴隨血糖濃度升高而被加強。因此,我們推斷是否有特定氨基酸與葡萄糖協同促進了內源性胰島素的釋放。

協同作用最強的組合是精氨酸+葡萄糖,最弱的是組氨酸+葡萄糖??诜咸烟呛偷鞍踪|的實驗結果支持蛋白質與葡萄糖協同作用促進胰島素分泌的結論。有輕微癥狀未經治療的Ⅱ型糖尿病患者在膳食中攝人葡萄糖和蛋白質的試驗也證實了協同作用。

為深入探討此問題,研究了非糖尿病人群攝人50g葡萄糖、50g蛋白質(以瘦肉漢堡的形式攝入),或二者一起攝人,然后檢查血清胰島素和血糖應答。以空腹值為基線,4h后測胰島素曲線下面積,發現攝入蛋白質人群的胰島素曲線下面積明顯小于攝入葡萄糖人群。

事實上,在單一大營養元素的量被嚴格控制的試驗中,確實了協同作用。經過一晚禁食后,10名男性未患糖尿病人群接受100g葡萄糖或60g蛋白質,或700g淀粉,或以上食品的混合物,監測其血糖和胰島素水平直至6h。同時攝人葡萄糖和蛋白質的人群的胰島素應答高于僅攝蛋白質或僅攝入葡萄糖的胰島素應答相加之和。這些應答也體現在血糖曲線方面,同時攝入兩種食物的人群的峰值血糖濃度明顯低于(且回到基線水平更快)僅僅攝入葡萄糖的人群。           因此,大部分數據都說明雖然蛋白質攝人能促進胰島素釋放,但蛋白質對胰島素分泌的促進作用在同時攝人膳食碳水化合物時更顯著。

8、膠原蛋白活性肽對血糖管理的作用

    膠原蛋白活性肽是蛋白質的水解產物,可通過酶解、酸或堿的作用過程獲得。蛋白質水解的程度可以用幾種分析方法測量,常用的是氨基氮與總氮的比例(AN/TN)或水解度(DH)。蛋白質的酸水解通常產生單個的氨基酸和少數小肽,經常用來生產植物水解蛋白,所得的產品常用做增味劑。工業中很少用堿水解蛋白;堿水解蛋白一般是為了它的特殊功能如起泡功能。酶水解蛋白相對比較溫和,優點還包括工藝容易控制并能獲得理想的DH。因此,大部分的蛋白水解都是通過酶解進行(內切和外切蛋白酶),使蛋白鏈在理想的位置被切斷。蛋白水解酶的選擇對獲得的酶解產物的特性非常重要,因為每種酶都有其獨特作用位點將長鏈蛋白質切成較小的肽和氨基酸。炫爾牌膠原蛋白活性肽充分考慮了這一點,采用復合酶技術,保證了最佳的氨基酸組合。

食品工業生產的水解蛋白可以根據其DH分類:

DH低于10%的水解蛋白通常是為了提高功能特性,如可溶性、乳化性和起泡性等。產品主要用于焙烤、冰淇淋、蛋黃醬和肉制品。

DH在20%~40%的水解蛋白通常是為了增加風味。產品常用于湯、肉汁、醬、肉和預烹食品。

DH高于40%的水解蛋白通常用來做藥膳或用于營養補充劑。

    而炫爾牌膠原蛋白的DH達到了80%,為九肽類蛋白,具有降糖、降壓、降脂的顯著活性,是目前國內最好的血液健康活性肽。

典型的活性肽含有十個以下氨基酸。

活性肽的生產過程:蛋白質經過有控制的酶解,產物通過離心、過濾和色譜進行分離。

活性肽,取決于其氨基酸序列,在體內發揮不同的生理功能,除了營養作用外還影響心血管、內分泌、免疫和神經系統。

    膠原蛋白提供非常適合交付的肽和氨基酸形式。他們可以看做是預消化蛋

白,據報道,膠原蛋白在胃腸道的轉化時間短于天然蛋白。另外,手術后的病人攝入水解蛋白比攝人天然蛋白,其血清氨基酸表現出更快恢復。雖然水解蛋白經常風味不好,但新技術能避免這些缺陷,從而使水解蛋白比組成它的氨基酸混合物的味道好一些。

已有研究測試過膠原蛋白對胰島素分泌和血糖管理的影響。

對于血糖正常人群而言,同時攝人碳水化合物和水解蛋白,體內促胰島素潛力可以通過添加游離亮氨酸和苯丙氨酸而被增強。緊接著,比較了長期Ⅱ型糖尿病患者與健康人群在攝入水解蛋白/氨基酸混合物后的胰島素反應。受測人群以0.7g/(kg.h)的劑量接受碳水化合物(50%葡萄糖和50%麥芽糊精),添加或不添加0.35g/(kg.h) 膠原蛋白/氨基酸混合物(由水解小麥蛋白、游離亮氨酸和游離苯丙氨酸組成)。監測血漿胰島素和葡萄糖在2h內的應答。研究中的長期Ⅱ型糖尿病患者沒有接受外源性胰島素治療,但不再出現代償性高胰島素血癥。與此一致,糖尿病患者攝人碳水化合物后的血清胰島素應答不及對照人群(非糖尿病人群)的一半。但是,同時攝入膠原蛋白/氨基酸混合物后,這些糖尿病患者的胰島素應答是原先的3倍,這說明即便是對長期Ⅱ型糖尿病患者而言,其對葡萄糖之外的刺激產生的胰島素應答沒有受損。

9、作用機制

有幾種作用機制可以解釋食源型膠原蛋白對血糖管理的作用。

膠原蛋白活性肽中的氨基酸能直接刺激β-細胞胰島素分泌。

另外,血液中胰島素與氨基酸濃度的共同升高與肌肉代謝有關。特定氨基酸,如亮氨酸,能通過胰島素-非依賴機制啟動mTOR途徑。

10、氨基酸誘導β-細胞胰島素分泌

回顧了能解釋氨基酸誘導β-細胞胰島素分泌的機制。精氨酸誘導的胰島素分泌可能是所有刺激胰島素的氨基酸中作用最直接的,因為精氨酸在生理pH條件下帶正電荷,能引起β-細胞的去極化。這就打開了2價鈣信道(因為有電壓依賴性)并導致鈣流,從而刺激β-細胞釋放胰島素。

另外,可代謝和不可代謝的氨基酸與鈉一起轉運,與細胞膜的去極化協同作用,可發揮或增強他們對鈣的作用,從而刺激胰島素分泌。最后,可代謝氨基酸被β-細胞的三羧酸循環利用,導致細胞的ATP/ADP比例升高。這種比例升高導致ATP-依賴性鉀通道關閉,促進細胞膜去極化,然后發生所述的刺激胰島素分泌的各項反應。

值得注意的是,氨基酸誘導胰島素分泌的機制,與促進胰島素分泌的磺脲衍生物的作用機制非常相似,都是關閉鉀通道。對于亮氨酸而言,除了上述機制外,另一個機制是它對谷氨酸脫氫酶的刺激作用。苯丙氨酸也同樣具有后一種效應。

   11、氨基酸促進胰腺β-細胞胰島素分泌機制

進入細胞的葡萄糖被葡萄糖激酶(GK)磷酸化,丙酮酸鹽通過糖酵解途徑形成,然后成為丙酮酸鹽脫氫酶復合物(PDC)或丙桐酸鹽羧化酶(Pc)的底物,然后進入三羧酸(TCA)循環。增強TCA循環活力和氧化磷酸化將導致ATP/ADP比例升高,從而使ATP-敏感性K+通道關閉。后者將導致原生質膜去極化,打開由電壓觸發的ca2+通道,導致由鈣激活的胰島素胞外分泌。精氨酸能直接使原生質膜去極化??纱x氨基酸被催化產生ATP,因此升高細胞內ATP/ADP比例并激活胰島素胞外分泌。在氨基酸激活胰島素分泌的過程中,有各種交互作用和協同因素出現。比如,亮氨酸促進胰島素分泌是由它的氧化脫羧作用調節,也受谷苦氨酰脫氫酶(GDH)變構調節激活。

12、氨基酸刺激肌肉蛋白合或

骨骼肌肉的質量隨著年齡增長而減少與血糖利用能力的衰減呈現同比例相關。因為肌肉組織負責從血液中吸收大部分葡萄糖。因此,衰老及伴隨的肌肉質量減少是發生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病的風險因素之一。而且,肌肉質量和力度的喪失在Ⅱ型糖尿病狀態中甚至被加劇。

所以,改善Ⅱ型糖尿病患者葡萄糖動態平衡的策略還應該關注它對肌肉蛋白質合成的影響。

    已經證實,攝人膠原蛋白能促進肌肉蛋白質合成,并抑制蛋白質分解。

13、氨基酸作為信號分子

    氨基酸的功能不僅體現在它是新蛋白質合成的前體,它還扮演著調節多種

細胞生理功能的營養信號分子的角色。氨基酸可獲得性的改變激活信號傳導

途徑,導致mRNA翻譯啟動的上調和下調。這在老年人攝入膠原蛋白后觀察到了。這種營養干預能在臨床上維持,甚至強健老年糖尿病患者的肌肉,尤其是未采取控制措施的糖尿病患者,他們的骨骼肌通常表現出蛋白質負平衡。

由于肌肉質量對于維持血糖分解能力至關重要,隨著年齡增長骨骼肌肉逐漸衰減是導致胰島素抵抗的重要因素,需要開發有效的營養干預來減輕甚至抵消Ⅱ型糖尿病患者的肌肉質量衰減。目前,炫爾牌膠原蛋白無疑填補了這項空白。

14、腸胰島素

膠原蛋白活性肽能促進腸胰島素的釋放,而在此方面比完整蛋白或單個氨基酸的作用更強。腸胰島素和胃抑制肽是來自腸道的信號分子,當血糖升高時能發動胰腺分泌胰島素。腸胰島素信號作為治療靶標受到了越來越多的關注,尤其是它雖然能刺激胰島素分泌,但不像現有胰島素分泌療法會引起低血糖。腸胰島素對蛋白質介導的血糖降低所起的作用在現實生活中得到了證明。

糖尿病患者接受特定早餐和午餐,一天補充乳清,另一天補充瘦火腿,交替進行。補充乳清比補充火腿的午餐后血糖應答降低更明顯。

DPP.IV是負責腸胰島素障礙的起始酶,DPP—IV抑制因子是正在開發的抗糖尿病新型藥。研究顯示膠原蛋白活性肽也表現出了對DPP—IV的抑制作用。

15、蛋白質、活性肽或水解蛋白的安全性

    A、低血糖

幾類降血糖藥物的副作用包括:當胰島素作用超過血糖負荷所需要的程度時會導致低血糖。

攝人蛋白質(水解蛋白)、肽或氨基酸促進胰島素分泌的機制與很多口服降血糖藥類似,因此有理由懷疑攝入這些食品成分來管理血糖是否會帶來低血糖的風險。

但是就我們所知,除了家族突發性低血糖病例,攝入蛋白質、肽和氨基酸從未導致過低血糖。當然促胰島素蛋白質和氨基酸應該與碳水化合物一起攝人,以適應擴大的腸胰島素應答,這樣Ⅱ型糖尿病患者攝入這些食物成分只會減少進食后血糖濃度的升高。

另外,氨基酸誘導胰島素分泌后不出現低血糖可能與伴隨的腸胰島素釋放刺激有關,因為腸胰島素只在高血糖時才發揮降血糖作用。

B、胰島素抵抗

    雖然共同攝入蛋白質、水解蛋白、亮氨酸和氨基酸能刺激內源性胰島素分泌,但長期營養過剩會導致肌肉、肝臟和脂肪組織內的胰島素抵抗。過度供給大量營養元素(導致高血脂、高血糖和高血氨基酸)會誘導(臨時)胰島素抵抗狀態。因此,在能量平衡中,單純補充膠原蛋白活性肽不但能刺激內源性胰島素分泌,還不會導致胰島素抵抗。

    16、結論

    很多證據表明:膠原蛋白活性肽能用作改善Ⅱ型糖尿病患者餐后血糖平衡的有效營養策略。攝人碳水化合物的同時攝人膠原蛋白活性肽能大大增加內源性胰島素的分泌,加速血糖分解,進而緩解Ⅱ型糖尿病患者餐后血糖濃度的升高。并且,膠原蛋白活性肽有強促胰島素功能的足量氨基酸,能在Ⅱ型糖尿病患者進食后刺激蛋白質的合成代謝??捎糜谠诰徑庖蚰挲g增長而逐漸發生肌肉衰減的膳食干預中,進而防止血糖分解能力的衰減。

    二、減肥、降壓和降血脂

    隨著人們生活水平的提高,肥胖、高血壓和血液中高甘油三酯、高膽固醇的人越來越多,由此導致的心腦血管疾病成為廣泛性的疾病。

    許多研究工作和臨床觀察證明,高血壓的發病與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)密切相關,此系統中的血管緊張素轉換酶AcE能將血管緊張素I的羧基端水解掉二肽,成為具有升高血壓作用的血管緊張素Ⅱ(八肽);另外,ACE還能使舒緩激肽從羧基端水解掉二肽而喪失降壓作用。將豬骨膠原經胰蛋白酶水解、陽離子交換樹脂色譜、G25凝膠過濾、反相高效液相色譜(HPLC),最終得到一種九肽,這個九肽可以抑制ACE的活性,證明它具有降壓作用。將此肽連續口服給藥(2g/kg)15d,對自發性高血壓有明顯降壓作用。食物中的膠原蛋白在體內消化過程中,也有可能會水解出這樣的九肽,具有抑制血管緊張素轉換酶活性的作用,從而降低血壓。

  用膠原蛋白活性肽、果膠與麥麩以(100:5:80)~(100:43:28)的質量比配制的食品,有利于降低體重和血脂,適用于超重病人和動脈硬化的病人。    

減肥需要分解脂肪(分解代謝),而膠原蛋白活性肽能激活脂肪酶的活性,使這種分解代謝過程增加和延長。晚飯后不再吃任何食物,睡前喝一湯匙的液狀膠原蛋白活性肽250ml,喝完立即睡覺,這樣,膠原蛋白活性肽可以激活脂肪酶,從而達到減肥的目的。這種機能必須在睡眠狀態下進行,因此服用水解膠原蛋白活性肽,睡覺就能減肥。

  L-羥脯氨酸是一種具有多種重要生理功能與獨特生物活性的氨基酸,只在膠原蛋白活性肽里大量存在。膠原完全水解,就會產生L-羥脯氨酸。羥脯氨酸能使正常小鼠攝食量明顯增加,而不增加體重增長速率。L-羥脯氨酸能明顯減少營養性肥胖者的體重,顯著降低體內脂肪,而且這種作用并不是通過抑制食欲、減少進食所致。這與目前市售的減肥藥明顯不同,可以長期服用。羥脯氨酸含量和脂肪細胞的分裂能力與生長能力有關,羥脯氨酸含量越高,脂肪細胞的分裂能力越強。羥脯氨酸能顯著減少體內脂肪,降低血脂,降低全血黏度低切變速率,而且這些作用不是通過抑制食欲、減少進食量所致。

  膠原蛋白來源的八肽Lys- Pro- Gly-Glu-Pro -Gly-Pro -Lys能夠劑量和時間依賴性的、延長凝血酶誘導的、血漿和血纖維蛋白原凝固時間,并抑制由凝血酶作用形成的血纖維蛋白聚合。該八肽不影響血纖維蛋白單體的聚合,同時對藥物立即止血作用引起的血漿或血纖維蛋白源凝固無影響。Lys—Pro—Gly—G1u—Pro—Gly—Pro—Lys對凝血的抑制作用歸因于其和凝血酶相互作用而不是與血纖維蛋白原相互作用。Lys—Pro—Gly—Glu—Pro—Gly—Pro—Lys與凝血酶預孵育還能抑制凝血酶誘導的血小板聚集。該八肽對凝血酶活性的影響與其帶的正電荷和負電荷基團有關,因為不帶電荷的類似物序列對凝血酶的活性無影響。膠原蛋白的嗜熱菌蛋白酶水解物或細菌膠原酶水解物可以抑制纖維蛋白原/凝血酶的凝集,但是不能抑制凝血酶的活性。同樣,膠原蛋白的胰蛋白酶和胃蛋白酶水解物也具有抑制纖維蛋白原/凝血酶凝集的活性,盡管這種活性并不顯著。

目前已經證實,從膠原蛋白的細菌膠原酶水解物中分離得到的Gly—Pro—Arg是纖維蛋白原/凝血酶凝集抑制劑。膠原蛋白來源的合成肽,如Gly—Pro—Arg—G1y、Gly—Pro—Arg—G1y—Pro、Gly—Pro—Arg—G1y—Pro—Ala、Gly—Pro—Arg—G1y~Pro—Pro和Gly—Pro—Arg—Pro—Pro也具有抑制纖維蛋白原/凝血酶凝集的作用,但是不能抑制凝血酶的活性,其中Gly—Pro—Arg—Gly—Pro—Pro和G1y—Pro—Arg—Pro—Pro的抑制效果比Gly—Pro—Arg顯著得多。然而,Gly—Pro—Lys、Gly—Ala—Arg、Gly—Pro—Hyp、Ala—Gly—Pro—Arg和G1y—Pro—Ala—G1y—Pro—Arg卻沒有抑制纖維蛋白原/凝血酶凝集的活性。

膠原蛋白活性肽Gly—Pro—Arg及其衍生物具有抑制ADP誘導的血小板聚集。

0.3mmol/L的Gly- Pro-Arg或其衍生物Gly—Pro—Arg—Gly、Gly—Pro—Arg—Gly—Pro、Gly—Pro—Arg—Pro—Pro和Gly Pro—Arg—Pro—Pro—Pro抑制人體血小板聚集的效果高于50%。在人體富血小板血漿(PRP)中,這些肽抑制血小板聚集的效果比在試驗鼠PRP中高10倍。

0.1~0.8mmol/L濃度范圍內的其他Gly—Pro—Arg衍生物sar—Pro—Arg、Gly Pro—Lys、Gly—Ala—Arg和A1a—G1y—Pro—Arg在人體PRP中沒有抑制血小板聚集的效果。

附錄: 20種氨基酸代碼

甘氨酸 Glycine    Gly    G 

丙氨酸 Alanine    Ala    A 

纈氨酸 Valine     Val    V 

亮氨酸 Leucine   Leu    L 

異亮氨酸 Isoleucine     Ile   I 

脯氨酸 Proline     Pro    P 

苯丙氨酸 Phenylalanine     Phe    F 

酪氨酸 Tyrosine      Tyr    Y 

色氨酸 Tryptophan     Trp    W 

絲氨酸 Serine     Ser    S 

蘇氨酸 Threonine     Thr     T 

半胱氨酸 Cystine      Cys    C 

蛋氨酸 Methionine     Met    M 

天冬酰胺 Asparagine     Asn    N 

谷氨酰胺 Glutarnine      Gln      Q 

天冬氨酸 Asparticacid      Asp    D 

谷氨酸 Glutamicacid       Glu     E 

賴氨酸 Lysine      Lys    K 

精氨酸 Arginine      Arg     R 

組氨酸 Histidine      His     H

2012.11.9于武漢

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